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主 題: 重棒!太景4157新冠肺炎患者治療中奈諾沙星用藥方案合理性   
作 者: 某某華工程師
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發表日期: 2020/3/19 下午 09:52:55 IP: X.X.248.20     

從 PK/PD 角度淺談新冠肺炎患者治療中奈諾沙星用藥方案合理性奈諾沙星為無氟喹諾酮類藥物,主要用於治療輕中度社區獲得性肺炎 (Community-acquired pneumonia,CAP),說明書中載明的給藥方案為 500 mg,每日一次,連續 7∼14 天。 奈諾沙星對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌 (簡稱金葡菌) 具有較好的抗菌活性,特別是青黴素耐藥肺炎鏈球菌 (Penicillin-resistantstreptococcus pneumoniae, PRSP) 和甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 (Methicillin resistantStaphylococcus aureus,MRSA)。
近日,《柳葉刀-呼吸病學》雜誌線上發表的通訊文章《2019 冠狀病毒發熱門診的治療和分流策略》提到,對診斷為病毒性肺炎且伴呼吸困難、缺氧的患者,使用呼吸喹諾酮 (莫西沙星和左氧氟沙星)+阿比朵爾治療未好轉時,考慮採用抗病毒+抗菌 (肺炎鏈球菌和金葡菌) 的核心治療方法,其中推薦奈諾沙星作為抗感染治療選用藥物之一,給藥方案 750 mg,每日一次[1]。 本文將從藥動學 (Pharmacokinetics, PK)、藥效學 (Pharmacodynamics, PD) 和 PK/PD 角度介紹奈諾沙星,據此闡述對奈諾沙星治療方案的看法。
1. 藥動學
奈諾沙星在健康受試者中藥動學線性特徵明顯,消除速度適中,在體內廣泛分佈。 多劑口服蘋果酸奈諾沙星膠囊 500 mg 或 750 mg,每日一次,連續 10 天,在體內基本無蓄積 (表 1);達穩態時藥動學參數與首劑給藥接近,峰濃度分別為 7.0 和 9.1 mg/L,半衰期約 12 h。
表 1:多劑口服不同劑量奈諾沙星藥動學參數
注: R 蓄積係數
奈諾沙星在 CAP 患者中的藥動學與健康受試者類似。 每日口服奈諾沙星 500 mg 或 750 mg 後,連續 10 天,峰濃度分別為 4.8 mg/L 和 7.2 mg/L,AUC0-24 h分別為 46.9 mg·h/L 和 70.0 mg·h/L,T1/2約 9 h[2]。
2. 藥效學
體外抗菌作用研究顯示,奈諾沙星對 PRSP 和 MRSA 具有高度抗菌活性。 奈諾沙星對臨床分離 PRSP 的 MIC50和 MIC90均為 0.06 mg/L,優於左氧氟沙星,與莫西沙星相仿;對 MRSA 的MIC50和 MIC90分別為 0.5 mg/L 和 1 mg/L,優於左氧氟沙星和莫西沙星,與萬古黴素和利奈唑胺相當[3]。 對於 CAP 其他常見病原菌如肺炎克雷伯菌和肺炎支原體也顯示良好體外抗菌活性 (表 2)[4]。 CAP 患者感染的革蘭陽性菌主要為肺炎鏈球菌和金葡菌。 III 期臨床試驗研究中,奈諾沙星對這兩種菌 MIC90均為 0.125 mg/L,提示具有良好抗菌活性[5]。
表 2:奈諾沙星體外藥敏結果 (單位: mg/L)
MIC: 最低抑菌濃度
蘋果酸奈諾沙星膠囊 II 期臨床試驗採用多中心、隨機、雙盲雙類比、平行對照設計,分為試驗藥奈諾沙星 500 mg 組和 750 mg 組,以及對照藥左氧氟沙星 500 mg 組,均為每日一次,連續 7∼10 天口服給藥,治療社區獲得性肺炎。 累計入組中國成人 CAP 患者 192 例,三組臨床治癒率分別為 93.3%,87.3% 和 88.5%,奈諾沙星 500 mg 與 750 mg 治療 CAP 的臨床療效不劣于左氧氟沙星 500 mg。 其中,入組的 4 例金葡菌感染 CAP 患者中 3 例為 MRSA 感染,2 例在奈諾沙星 500 mg 組,1 例在奈諾沙星 750 mg 組,均成功治癒。 三組的微生物清除率分別為 83.3%、83.3% 和 80.0%,三組之間微生物清除率均無統計學差異 (P>0.05)。 結果提示,奈諾沙星 500 mg 以及 750 mg 口服 7∼10 天療程對 CAP 具有良好的臨床和微生物學療效[6]。
3. PK/PD
奈諾沙星 PK/PD 特點主要為濃度依賴性。 目前已報導的奈諾沙星 PK/PD 研究均採用體外模型研究靶值或喹諾酮類藥物靶值。 體外 PK/PD 研究表明,PK/PD 指數 fAUC0-24 h/MIC、fCmax/MIC 和%fT>MIC 與奈諾沙星抗菌作用均有良好相關性 (f 為游離分數),使菌落計數降低至基線千分之一的靶值分別為 47.05,5.07 和 54.3%[7]。 其他喹諾酮類抗菌藥物動物 PK/PD 研究多有報導,療效相關 PK/PD 指數為 fAUC/MIC 和 fCmax/MIC,對肺炎鏈球菌達到抑菌作用的靶值為 fAUC0-24 h/MIC = 25∼50,對葡萄球菌和革蘭陰性菌為 fAUC0-24 h/MIC ≥ 80∼125 及 fCmax/MIC>10[8]。
奈諾沙星 500 mg 和 750 mg 給藥方案對肺炎鏈球菌 AUC0-24 h/MIC90分別為 375 和 560,Cmax/MIC90為 38.5 和 57.5,均高於文獻報導靶值;對金葡菌的 AUC0-24 h/MIC90分別為 93.8 和 140,Cmax/MIC90為 9.6 和 14.4,500 mg 給藥後 PK/PD 指數與靶值相近,750 mg 可達靶值以上。 以 fAUC0-24 h/MIC = 47.05 為靶值進行蒙特卡洛類比,奈諾沙星 500 mg,每日一次連續 10 天口服給藥對肺炎鏈球菌和金葡菌累積回應百分率 (Cumulative fraction of response,CFR) 分別為 98% 和 95%,提高劑量至 750 mg 後均可達 99% 以上;對於 MIC ≤ 0.5 mg/L 的菌株,500 mg 連續給藥達標概率 (Probability of target attainment,PTA) 可達 98% 以上,750 mg 接近 100 % (圖 1)。 對於 MIC ≤ 1 mg/L 的菌株,500 mg 連續給藥 PTA 僅為 20%,750 mg 為 80% (圖 1)。 文獻報導,喹諾酮類抗菌藥對金葡菌靶值通常高於 47.05,因此,對於 MIC 為 1 mg/L 的金葡菌感染,實際 PTA 低於 80%[9]。

圖 1:奈諾沙星對肺炎鏈球菌(左圖)和金黃色葡萄球菌(右圖)的 MIC 分佈及其 fAUC0-24/MIC 達標概率 (PTA) 曲線 [實線和虛線分別代表靶值取 35(菌落計數降至基線 10%) 和 47(菌落計數降至基線 1‰), 柱狀圖表示 MIC 分佈頻率,水準虛線表示 90% 達標概率)
PK/PD 分析結果顯示,奈諾沙星 500 mg 和 750 mg 連續給藥治療肺炎鏈球菌和金葡菌感染 CAP 預期可獲得良好臨床和微生物療效。 與 500 mg 相比,750 mg 給藥提高達標概率,對於 MIC 較高的菌株 (如 1 mg/L) 引起的感染仍可獲得較好治療效果。
4. 安全性
一項 II 期臨床研究中,奈諾沙星 500 mg 和 750 mg 給藥組發生的與試驗藥物有關的不良事件 (adverse event, AE) 均為輕度或中度,包括食欲缺乏、噁心、嘔吐、胃部不適等,患者可耐受。 三個給藥組 (奈諾沙星 500 mg、奈諾沙星 750 mg 和左氧氟沙星 500 mg) 藥物相關不良事件發生率分別為 30.6%, 35.6% 和 25.0%,差異無統計學意義 (P>0.05)[6]。 奈諾沙星全面 QT 臨床研究顯示,單劑口服奈諾沙星 500 mg 和 750 mg、莫西沙星 400 mg 後經基線和安慰劑校正的 QTc 間期(ΔΔQTc)改變分別為 8.1ms、10.4ms 和 13.6ms,提示奈諾沙星 500 mg 無 QTc 間期延長風險,750 mg 有潛在延長風險 (通常認為 5∼10ms 之間無風險,10∼15 mg 之間有潛在風險)[10]。 考慮到 II 期臨床試驗中 500 mg 組不良反應發生率略低於 750 mg 組及 500 mg 無 QTc 間期延長風險,採用 500 mg 作為 III 期臨床試驗劑量。 III 期臨床試驗研究中,500 mg 組藥物相關 AE 發生率為 19.4%[11]。 表 3 對兩項 II 期和一項 III 期口服奈諾沙星臨床試驗中藥物相關 AE 進行總結,其中最常報告的包括中性粒細胞減少、噁心、丙氨酸轉氨酶升高和白細胞減少等[12]。
表 3:口服奈諾沙星藥物相關不良事件(≥ 1%)

a 包括中性粒細胞百分比或計數降低和中性粒細胞減少症
b 包括白細胞計數減少和白細胞減少症
c 包括 QT 間期延長和校正 QT 間期延長
d 包括血小板計數增加和血小板增多症
5. 新冠肺炎患者治療方案
柳葉刀論文提出奈諾沙星用於阿比朵爾+莫西沙星/左氧氟沙星治療後仍進展惡化的患者,給藥方案為 750 mg,每日 1 次,從 PK/PD 角度看臨床可以採用該劑量方案,但需考慮如下幾點: 750 mg 尚未開展驗證性臨床研究,僅開展了探索性臨床研究,納入 59 例患者;健康人研究顯示 750 mg 有潛在的 QTc 間期延長風險,此對病毒性肺炎患者可能同樣適用;病毒性肺炎患者需有明確病原學診斷依據和體外藥敏結果,支援使用喹諾酮抗菌藥。
綜上所述,奈諾沙星膠囊 500 mg 和 750 mg 對 CAP 患者均有良好的有效性和安全性。 500 mg 有 357 例確證性臨床試驗證據,且安全性比 750 mg 略好,可首先推薦用於合併細菌感染患者的治療。 PK/PD 分析提示對於 MIC 較高(例如 MIC = 1 mg/L)的菌株引起的感染,750 mg 仍可獲得較好的治療效果。 對於 500 mg 治療無好轉,懷疑或病原學診斷為 PRSP 和 MRSA 感染的患者,臨床醫生可使用奈諾沙星 750 mg,每日一次給藥方案,在關注療效的同時,應將患者安全性放在首要地位。
參考文獻:
[1] Zhang J., Zhou L., Yang Y., et al., Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet Respir Med, Published Online February 13, 2020 HTTPs://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30071-0.
[2] 武曉捷. 抗菌新藥蘋果酸奈諾沙星膠囊群體藥代動力學及藥代動力學/藥效學研究 [D]. 復旦大學, 2012.
[3] 朱德妹, 吳培澄, 胡付品, 等. 奈諾沙星體外抗菌作用研究 [J]. 中國感染與化療雜誌, 2015(02): 97-112.
[4] Wang N., Liu W., Zhou Y., et al., In vitro activities of nemonoxacin and other antimicrobial agents against human Mycoplasma and Ureaplasmas isolates and their defined resistance mechanisms[J]. Front Microbiol. 2019, 10: 1890.
cān kǎo wén xiàn:
[1] Zhang J., Zhou L., Yang Y., et al., Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet Respir Med, Published Online February 13, 2020 https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30071-0.
[2] wǔ xiǎo jié . kàng jūn xīn yào píng guǒ suān nài nuò shā xīng jiāo náng qún tǐ yào dài dòng lì xué jí yào dài dòng lì xué / yào xiào xué yán jiū [D]. fù dàn dà xué , 2012.
[3] zhū dé mèi , wú péi chéng , hú fù pǐn , děng . nài nuò shā xīng tǐ wài kàng jūn zuò yòng yán jiū [J]. zhōng guó gǎn rǎn yǔ huà liáo zá zhì , 2015(02): 97-112.
[4] Wang N., Liu W., Zhou Y., et al., In vitro activities of nemonoxacin and other antimicrobial agents against human Mycoplasma and Ureaplasmas isolates and their defined resistance mechanisms[J]. Front Microbiol. 2019, 10: 1890.
新冠肺炎患者治療方案
柳葉刀論文提出奈諾沙星用於阿比朵爾+莫西沙星/左氧氟沙星治療後仍進展惡化的患者,給藥方案為 750 mg,每日 1 次,從 PK/PD 角度看臨床可以採用該劑量方案,但需考慮如下幾點: 750 mg 尚未開展驗證性臨床研究,僅開展了探索性臨床研究,納入 59 例患者;健康人研究顯示 750 mg 有潛在的 QTc 間期延長風險,此對病毒性肺炎患者可能同樣適用;病毒性肺炎患者需有明確病原學診斷依據和體外藥敏結果,支援使用喹諾酮抗菌藥。
綜上所述,奈諾沙星膠囊 500 mg 和 750 mg 對 CAP 患者均有良好的有效性和安全性。 500 mg 有 357 例確證性臨床試驗證據,且安全性比 750 mg 略好,可首先推薦用於合併細菌感染患者的治療。 PK/PD 分析提示對於 MIC 較高(例如 MIC = 1 mg/L)的菌株引起的感染,750 mg 仍可獲得較好的治療效果。 對於 500 mg 治療無好轉,懷疑或病原學診斷為 PRSP 和 MRSA 感染的患者,臨床醫生可使用奈諾沙星 750 mg,每日一次給藥方案,在關注療效的同時,應將患者安全性放在首要地位。


 
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